Lungetransplantation

3722 downloads

Revision: 11.05.2016 | Gyldig til: maj 2018  | Version: 2

Lungetransplantation - LTX

Udarbejdet af: Martin Iversen, Elisabeth Bendstrup. Thomas Kromann Lund, Hans Henrik Schultz og Michael Perch

LUNGETRANSPLANTATION, LTX:

Den første lungetransplantation blev foretaget i 1981. Siden 1992 er LTX foretaget på Rigshospitalet. Under indgrebet udskiftes en eller to lunger via enten sternumsplit eller lateral adgang. Samtidig transplantation af hjertet udføres ikke længere undtaget ved medfødte hjerte-lungelidelser. Der udføres omkring 30 lungetransplantationer årligt.

HENVISNING AF PATIENTER TIL LTX

Patienter, som ønskes vurderet mhp. LTX henvises til udredning på Sektion for lungetransplantation, Rigshospitalet, Lungemedicinsk afdeling, Odense Universitetshospital eller Lungemedicinsk Afdeling, Aarhus Universitetshospital.

Patienter med kronisk lungesygdom, i optimal behandling, og som på trods heraf har faldende funktionsniveau og forværring af den respiratoriske tilstand kan henvises. Kontraindikationer for optagelse på venteliste og vejledende kriterier for henvisning kan ses nedenfor. Generelt skal der være en forventet restlevetid på under 2 år, før patienten optages på aktiv venteliste.

De nedenfor anførte kriterier er vejledende. Det er ikke alene niveauet i lungefunktion der er afgørende, men også det aktuelle fald og den forventede prognose. Henvis hellere for tidligt end for sent. Henvisning til vurdering for lungetransplantation har meget store konsekvenser og man skal sikre sig at der ikke foreligger umiddelbare kontraindikationer og at patienten i princippet er egnet til behandlingen.

Vejledende kriterier for henvisning: 

ILILS – inkl. IPF og sarkoidose

  • Diffusionskapacitet (DLCO) < 40%
  • Iltbehandling (også funktionsilt)
  • Fald i FVC (>10% på 6 mdr.)

Cystisk fibrose

  • FEV1 < 30%, eller rapidt faldende LFU
  • 6MWD < 400 meter
  • Udvikling af pulmonal hypertension
  • Hyppige exacerbationer inklusiv pneumo-thorax og hæmoptyse

KOL/Emfysem/A1ATD

  • FEV1 < 25%
  • BODE index ≥6
  • Iltbehandling
  • Sygdomsprogression trods maximal medicinsk behandling

Pulmonal Arteriel Hypertension (PAH)

  • NYHA kl III el IV
  • Progressiv sygdom på trods af specifik PAH behandling

KKontraindikationer for optagelse på venteliste:

  • Aktiv rygning (minimum rygeabstinent i 6 mdr.)
  • Misbrug af alkohol, marihuana m.m.
  • Psykiatrisk lidelse som medfører dårlig kompliance
  • Anamnese med malignitet og < 5 års recidivfrihed. Behandlet hudcancer (non-melanom) < 2 års recidivfrihed
  • Ubehandlelig betydende dysfunktion af andet større organ (f.eks. hjerte, lever, nyre, hjerne)
  • Ubehandlet arteriosklerose med mistænkt eller sikker irreversibel organ iskæmi/ dysfunktion eller koronoarsklerose, som ikke kan revaskulariseres
  • Blødningsforstyrrelser, som ikke kan korrigeres
  • Kronisk infektion med højvirulente eller resistente mikroorganismer
    • Columnasammenfald pga. osteoporose
    • Svær overvægt med BMI > 35
    • Manglende kompliance
    • Manglende socialt sikkerhedsnet
  • Svært nedsat funktionsniveau med begrænset rehabiliteringspotentiale

OOvenstående er ikke fuldt dækkende og hver enkelt patient vurderes individuelt. Der er ingen absolut øvre aldersgrænse, men generelt er risikoen for komplikationer stærkt øget for patienter over 60 år.

1.3 PATIENTER PÅ VENTELISTE TIL TRANSPLANTATION

Ved indstilling til lungetransplantation sættes patienterne på venteliste. Patienter på venteliste revurderes løbende på transplantationsafsnittene for at sikre, at patienterne er i optimal behandling og stadig er egnede til transplantation.

Patienter på venteliste kan udover kontrol på transplantationsafsnittene følges på lokal lungemedicinsk afdeling til regelmæssig kontrol. Dette specielt mhp. optimering af medicin, rehabilitering og kostvejledning. Patienter med forværring i grundsygdommen eller ny komorbiditet udredes og behandles på lokalt sygehus.

Transplantationscenteret skal informeres ved mistanke om ny alvorlig komorbiditet (f.eks. ved infektion med behov for iv antibiotika eller udredning for cancersuspekt infiltrat m.m.). Patientens ventestatus vil blive sat på stand by indtil afklaring foreligger.

Ved tvivlsspørgsmål kan transplantationsafsnittet RH kontaktes.

1.4 OPFØLGNING EFTER TRANSPLANTATION

Der er livslang kontrol efter LTX, i starten hyppige kontroller hver 2-4. uge, senere hver 3.-4. måned.

Alle patienter monitorerer peakflow hjemme.

Bronkoskopi m. TBB og BAL: Foretages efter ½, 1, 1½, 3, 6, 12, 18 og 24 måneder, samt ved tab af FEV1. Omkring ¾ oplever akut afstødning (rejektion) i løbet af de første 2 år, med størst risiko lige efter LTX.

Forekomst af infektion, herunder CMV og andre opportunistiske infektioner skal afklares, da disse øger risikoen for kronisk afstødning.

Ambulant kontrol: Alle har tæt ambulant kontrol de første 2 år, herefter kontrolleres med større intervaller.

Kontrollerne omfatter blodprøver med måling af dalværdi af immunosuppressiv behandling, lever-, nyre- og knoglemarvspåvirkning, lungefunktion, BMI, blodtryk og saturation.

Årskontrol: Samme som ovenfor samt måling, lungefunktion (FEV1, FVC, FEV1/FVC, TLC, RV, DLCO), RU thorax, EKG og kolesterol, HBA1c mm. DEXA scanning foretages på ”lige” år.

Patienter bør endvidere henvises til årlig dermatologisk kontrol for opsporing af hudcancer, livslang årlig gynækologisk undersøgelse med celleskrab og årlig tandlægekontrol.

1.5    VANLIG MEDICINERING HOS LTX-PATIENTER OG MEDICINSKE INTERAKTIONER

LTX patienter er i livslang immunsupprimerende behandling. Generelt er der mange bivirkninger og risiko for interaktioner. Ved tillæg af ny medicin bør risikoen for interaktioner altid overvejes, og kontrolmåling af koncentration for immunsuppressiva tilrådes.

Husk at den immunnosuppresive behandling svækker sygdomstegn, specielt tegn på infektion. Hvis patienten på grund af akut sygdom ikke kan tage sin sædvanlige medicin da kontakt den Tx-afdeling, hvor patienten går til kontrol.

Immunosuppressiva: Calcineurin inhibitorer, som virker specielt på T-lymfocytterne, er de vigtigste immunosuppressive stoffer. Der anvendes enten ciclosporin (CyA) eller tacrolimus, evt. i kombination med everolimus. Calcineurinihibitorer kombineres oftest med azathioprin eller mycophenolatmofetil samt altid prednisolon.

Sulfametoxazol med trimetoprim: Gives altid for at forebygge pneumocysteinfektion m.m. Vanlig dosis 1 tbl. Dgl, afhænger dog af nyre- og knoglemarvsfunktion.

Azithromycin: Behandling af kronisk afstødning; 250-500 mg x 3 ugentligt.

Antiviral behandling: Valcyte gives profylaktisk de første 6-12 mdr afhængig af donor og recipientens IgG status for CMV. Valcyte gives senere ved reaktivering af CMV infektion.

Lipidsænkende præparater: Hydrofile præparater (pravastatin) anbefales pga. mindre risiko for svære bivirkninger i kombination med øvrige medicinering. Obs. påvirkning af levertal.

Tabel 1. Grov rettesnor for fuldblodskoncentration af calcineurininhibitorer efter LTX (afhængig af nyrefunktion).

Ciclosporin 
 0-3. måned 250-300 µg/l 
3.-6. måned  200-250 µg/l 
6.-12. måned 150-200 µg/l
> 12. måned 100-150 µg/l
   
Tacrolimus
0.-3. måned 10-14 µg/l
3.-6. måned 8-12 µg/l
6.-12. måned 8-10 µg/l
> 12. måned 6-8 µg/l
   
Sædvanlig nedre grænse ved monoterapi:
B-ciclosporin 100 µg/l
B-tacrolimus 6 µg/l
Afvigelser fra ovenstående kan forekomme.
   
Værdier ved kombinationsbehandling:
enten  
Ciclosporin 30-70 µg/l
Everolimus 3-5 µg/l
   
eller  
Tacrolimus 3-8 µg/l
Everolimus 3-5 µg/l
   
Everolimus må aldrig gives som monoterapi.
   

 

Allopurinol®: Interagerer med azathioprin, hvorfor dosis bør reduceres 50-75% under behandlingen.

NSAID: Kontraindiceret til LTx pt pga nefrotoksicitet.

Magnyl: Forsigtighed pga. risiko for acceleration af nefrotoksicitet.

Fluconazol: Interagerer med ciclosporin og tacrolimus, og dosis af ciclosporin eller tacrolimus bør reduceres.

1.6 AKUT INDLÆGGELSE AF LTX-PATIENT

LTX-patienter tåler ikke dehydrering og er i højrisiko for medikamentel intoksikering og er pga. den immunsupprimerende behandling i øget risiko for infektion. Indenfor de to første år er risiko for akut afstødning til stede og generelt er patienterne i risiko for udvikling af kronisk afstødning (chronic lung allograft syndrome, CLAD) som inddeles i bronchiolitis obliterans syndrom (BOS) og restriktiv allograft syndrom (RAS).
Vigende peakflow, pludseligt ændrede GI-symptomer, feber eller tiltagende dyspnø kræver i starten indlæggelse.

De første 3 måneder efter transplantation henvender patienten sig uanset hvad direkte på LTX-afsnittet, RH. Patienten skal medbringe sin medicin.

Efter de første 3 mdr. henvender pt. sig efter aftale med RH til lokal læge, som formidler indlæggelse på lokal akut modtageenhed. Patienter, der efter aftale med LTX-lægerne, RH, er overgået til kontrol på Lungemedicinsk afdeling, Aarhus Universitetshospital eller i Odense, kan henvende sig direkte telefonisk på afdelingen ved akut lungesygdom. I tvivlstilfælde kan lægerne, LTX-afsnittet, RH, altid adspørges.

Følgende skal afklares:

a) Medikamentel interaktion (nyrepåvirkning)
b) Infektion (også ekstrapulmonalt)
c) Akut rejektion
d) Kronisk afstødning (CLAD)

Prøver ved indlæggelsen:

Hb, leuk. + diff, CRP, PCR-CMV i blod, thromb., koagulationsfaktor, Bili, ASAT/ALAT, LDH, Bas.fosf., Carb, Creatinin, Na, K, Mg. Koncentrationen af ciclosporin, tacrolimus og everolimus kontrolleres som dalværdi næste morgen før medicinindgift.
Endvidere tages RU thorax, EKG, spirometri (FEV1 sammenlignes med sidste værdi efter LTX), saturation eller arterie-punktur.

Ad a) Indtil blodprøver foreligger anbefales: væskebalance 0, med min. 2500 ml indgift per døgn.

Ad b) Ved mistanke om infektion opstartes akut efter udtag af blod, urin og evt. Exp. D + R:
inj. Meropenem 1000 mg x 3 iv. og
tbl. Ciprofloxacin 500 mg x 2 po.

Dosis justeres ift. Nyrefunktionen. Anbefalet behandlingslængde 10 dage. Antibiotika ændres senere iht. blod- og dyrkningssvar.

Andre diagnoser behandles iht. almindelige retningslinjer for akutte patienter, men det anbefales altid at konferere med den lokale lungemedicinske speciallæge.

Ved mistanke om akut rejektion kontaktes RH altid.

Næste hverdag efter akut indlæggelse kan Lungetransplantationslægerne, LTX-afsnittet RH, i tvivlstilfælde, kontaktes.

Ad c) Bronkoskopi m. TBB og BAL foretages som regel på RH eller AUH, hvor der iht. guidelines tages 4-6 transbronkiale biopsier i gennemlysning med forsigtighed, da vævet kan være blødt.

Akut rejektion defineres ud fra ISHLT’s (International Society of Heart and Lung Transplantation) kriterier og graderes på en skala fra LA0–LA4. Grad LA2 og opefter behandles med rejektionskur.
Forekomst af CMV, Aspergillus, pseudomonas, atypisk TB m.m. i BAL-væske eller antistof medieret afstødning evt. påvist ved immunhistokemisk specialfarvning, behandles efter vanlig instruks enten på LTX-afsnittet, RH, på lungemedicinsk afdeling Odense Universitets hospital eller på Lungemedicinsk Afdeling B, Aarhus Universitetshospital eller evt. efter lokal aftale med speciallæge på andet specialiseret afsnit.

Ad d) Chronic Lung Allograft Dysfunction (CLAD) eller kronisk afstødning inddeles i en obstruktiv nedsættelse; Bronkiolitis obliterans syndrom (BOS) som defineret fra den bedste opnåede værdi af FEV1 målt to gange med 3 ugers interval (tabel 2), eller Restrictive Allograft Syndrom (RAS) en restriktiv funktionsnedsættelse med de samme kriterier som BOS men ledsaget af et fald i TLC til under 90% af baselineværdien og typisk ledsaget af infiltrative forandringer på HRCT
Forventet FEV1 efter transplantation varierer stærkt, da størrelsen af den transplanterede lunge er valgt dels ud fra forventede værdier målt ved spirometri og dels ud fra kronisk påvirkning iht. patientens grundmorbus.

Tabel 2. BOS gradsinddeling

BOS 0 FEV1 > 90%
BOS 0-p FEV1 90-81%
BOS 1 FEV1 80-66%
BOS 2 FEV1 65-50%
BOS 3 FEV1 < 50%

 

1.7 PROGNOSE

Med over 700 transplanterede patienter og 30-35 transplantationer årligt er København et mellemstort center. Prognosen for LTX-patienter i Danmark er sammenlignelig med vesteuropæiske centre, og bedre end ISHLTs rapporter, idet den samlede 1-års overlevelse er 83%; den samlede 5-års overlevelse er 57%, mens den samlede 10-års overlevelse er 35%. Der er uændret overlevelse efter transplantation i de forskellige tidsæraer i DK. Ca. 50% vil have en vis grad af graft dysfunktion efter 5 år.


1.8 KONTAKTPERSONER

Lungetransplantationsafsnittet, RH: 35 45 21 54
Lungetransplantationslægerne:

Michael Perch
Thomas Kromann Lund
Martin Iversen
Vagthavende bagvagt (kardiologisk): 35 45 16 99

Lungemedicinsk Afdeling B
Aarhus Universitetshospital
Lungetransplantationsafsnit B5:

Elisabeth Bendstrup
Lungemedicinsk bagvagt, tlf.: 78 46 00 00

Lungemedicinsk afdeling J
Odense Universitetshospital
Syddansk Center for Interstitielle
Lungesygdomme
(SCILS)

Jesper Rømhild Davidsen
Helle Dall Madsen
Lungemedicinsk bagvagt, tlf.: 66 11 33 33

Referencer:

Bowdish ME et al. Surrogate markers and risk factors for Chronic Lung Allograft Dysfunction. Am. J. Transplant. 2004; 4: 1171-8.

Burton CM et al. Survival after single lung, double lung, and heart-lung transplantation, J. Heart Lung Transplant. 2005; 24: 1834-43.

Weill D et al. A consensus document for the selection of lung transplant candidates: 2014— An update from the Pulmonary Transplantation Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation. J Heart Lung Transplant 2015; 34:1–15.

Mahida RY et al. Current status of lung transplantation. Chronic Respiratory Disease 2012; 9: 131–145.

Stewart s et al. Revision of the 1996 working formulation for the standardization of nomenclature in the diagnosis of lung rejection. J Heart Lung Transplant 2007; 12:1229–1242.


Sato M et al. Restrictive allograft syndrome (RAS): a novel form of chronic lung allograft dysfunction. J. Heart Lung Transplant. 2011; 30: 735-42.

Monograph, ERS Lung Transplantation 2009

Iversen M. Immunosuppression for the non-transplant physician: what should you know?. Breathe 2013; 9: 202-208.