Mesotheliom - Malignt

3068 downloads

Revision: 19.9.2009 | Gyldig til: 19.9.2011 | Version: 1

Malignt pleura mesotheliom (MPM)

Udarbejdet af: Birgitte Volkersen, Niels Bjerring, Henrik Kirstein, Poul Clemmensen

1.1 DEFINITION OG FOREKOMST

Mesotheliomer er sjældne cancerformer, som op­står i serosabeklædte caviteter, oftest i pleura hu­len. Mesotheliomer forekommer også i peritoneum, pericardium og tunica vaginalis testis.

Incidensen af MPM er 1.25/100.000 i England og 1.1/100.000 i Tyskland. I 1998 var der i Europa 5000 dødsfald på grund af MPM, og frem til 2020 forventes tallet at stige til 9000. I Danmark diagno­sticeres knap 100 nye tilfælde af MPM om året.

1.2 ÆTIOLOGI

Asbesteksponering er den vigtigste faktor for udvik­ling af MPM og kan forklare incidensstigningen siden 1960'erne. Forbud mod anvendelse af as­best blev forbudt i en række europæiske lande og USA i 80'erne og 90'erne. På grund af lang la­tenstid på 30-40 år fra eksponering til sygdomsud­vikling forventes først et fald i antallet af tilfælde efter 2020.

Asbestfibre er naturligt forekommende silicat mine­raler og inddeles i 2 typer. De smalle, nåleformede typer f.eks. crocidolit (=blå asbest) og amosit (=brun asbest) og de snoede, bøjelige typer f.eks. chrysotil (=hvid asbest). De nåleformede typer er mest carcinogene og mutagene og elimineres me­get langsomt fra lungerne med en halveringstid på mere end 7 år. Crocidolit blev primært udvundet og eksporteret fra miner i Sydafrika og Australien.

Asbest har især været anvendt i bygningsindustrien, bilindustrien (bremsebelægninger) og skibsindu­strien på grund af gode isoleringsegenskaber. Ud­over direkte asbest eksponerede ansatte har også deres partnere og børn en øget risiko for MPM på grund af asbestfibre på tøjet.

Risiko for MPM er relateret til varighed og intensitet af asbesteksponering samt type af asbestfibre, men der findes ikke nogen sikker, nedre grænse for eksponering.

Ca. 80% af patienter med MPM kan oplyse asbest­eksponering, men kun ca. 10% af asbestekspone­rede udvikler MPM, hvilket indikerer andre årsager eller cofaktorer.

Naturligt forekommende erionit i det centrale Ana- tolien i Tyrkiet viser en højst forskellig forekomst af MPM i de eksponerede befolkninger, tydende på mulig genetisk disposition.

Simian virus 40 (SV40), et oncogent DNA virus, har været mistænkt som cofaktor i udviklingen af MPM, på grund af påvisning af virus i mesotheliomer. En evt. sammenhæng er dog fortsat uklar.

Eksponering for røntgenkontrastmidlet thorium dioxid (Thorotrast) er en sjælden årsag til MPM.

Tobaksrygning er ikke en risikofaktor for udvikling af MPM.

1.3 PATOGENESE

Et enkelt lag mesothelceller beklæder pleuras overflade og har til formål gennem dannelse af glycoproteiner at sikre fri bevægelighed af pleurae under respirationen. Asbestfibre kan under inhala­tion penetrere lungeepithelet og trænge ud i pleura, beskadige mesothelcellelaget pga. mekanisk irrita­tion og medføre inflammation. Denne proces kan medføre plaquedannelse eller MPM. Andre meka­nismer for udvikling af MPM er asbestfibrenes evne til at afbryde mitosen medførende kromosomskade samt dannelse af toksiske iltradikaler.

MPM udvikles fra lokaliserede in situ mesotheliom celler, der er 1-4p i tykkelse og polygona- le.Cellerne secernerer inflammatoriske mediatorer og cytokiner efter stimuli. Der dannes multiple små foci af invasiv mesotheliom, som spredes hen over pleura og infiltrerer

Underliggende strukturer som lunge, mediastinum, brystvæg og peritoneum. Tumorfoci smelter grad­vis sammen, fortykkes og danner til sidst et panser af tumor omgivende lungen.

60% af MPM er af epithelial type. 10% er sarcoma- toide, og de resterende er blandingstyper. Epithelial MPM har signifikant bedre overlevelse end sarco- matoid MPM, hhv. 14-15 og 7 mdr.

1.4. SYMPTOMER OG KLINISKE FUND

Debutsymptom hos hovedparten af patienter med MPM er dyspnø, ofte i kombination med brystsmer­ter. Sidstnævnte er associeret med en dårligere prognose, formentlig pga. tumorinfiltration af un­derliggende væv. Hoste, vægttab og træthed signa­lerer ofte fremskreden sygdom.

Patienter med peritonealt mesotheliom debuterer med mavesmerter, og der findes ascites, ømhed og evt. palpable tumorer.

Sjældne debutsymptomer er dysfagi, Horner's syndrom og vena cava superior syndrom som ud­tryk for metastasering til intrathorakale strukturer. Pericardieeffusion kan ses.

MPM metastaserer ofte til regionale og supraclavi- culære lymfeknuder. Knoglemetastaser og (sjæld­nere) miliær spredning ses.

Objektiv undersøgelse vil ofte vise tegn på unilate­ral pleuraeffusion med dæmpning ved perkussion og afsvækket/ophævet respirationslyd ved steto­skopi.

Rtg af thorax viser ofte en unilateral pleuraeffusion, evt. en eller flere pleurale tumorprocesser, og der kan være andre tegn på tidligere asbestekspone­ring i form af pleurale plaques eller asbestose.

1.5. UDREDNING

Hurtig og nøjagtig diagnosticering og stadieindde­ling af MPM er vigtig for behandling, men også for muligheden for økonomisk kompensation af ar- bejdsbetinget lidelse. Når diagnosen er stillet skal der foretages anmeldelse til Arbejdsskadestyrelsen og evt. henvises til arbejdsmedicinsk speciallæge til yderligere klarlægning af erhvervseksponering. Hasteanmeldelse skal overvejes i tilfælde af frem­skreden sygdom med forventet kort restlevetid.

Pleuracentese vil ofte være første undersøgelse. Cytologisk undersøgelse af pleuravæsken vil dog sjældent være sikker diagnostisk, da reaktive me- sothelceller og celler fra både sarcomer og adeno- carcinomer kan være svære at skelne fra MPM.

Finnålsaspiration fra mistænkt mesotheliom er ikke indiceret på grund af lav sensitivitet (<30%).

CT-scanning af thorax og abdomen vil typisk vise pleural effusion og pleura tumor(er), evt. med for­tykkelse af interlobulære septae, samt evt. andre tegn på tidligere asbesteksponering (pleurale pla­ques, interstitiel fibrose/asbestose).

Histologisk biopsi vil i de fleste tilfælde være indice­ret efter CT-scanning. UL- eller CT-vejledt biopsi kan foretages, primært i de tilfælde, hvor thora- koskopi er kontraindiceret. Diagnose opnås herved hos 60%, øges til 85% ved gentagne biopsier.

Thorakoskopi med biopsi er den anbefalede pro­cedure, har en sensitivitet >90% og risiko for kom­plikationer er <10%.

Immunhistokemiske undersøgelser bør udføres for at understøtte morfologien. Det anbefales at an­vende to positive og to negative markører for MPM. Positive markører er for epitheliale tumorer calreti- nin, WT1, EMA, HBME-1 og cytokeratin CK5/6. Negative markører er Ber-EP4, TTF1, CEA, EMA, MOC-31, CD15. For sarkomatoide tumorer endvi­dere cytokeratin, vimentin, CD34. Elektronmikroskopisk undersøgelse er indiceret i specielle tilfælde til bekræftelse af MPM, hvis im­munhistokemiske undersøgelser ikke er konklusi- ve. Påvisning af lange, tynde microvilli tyder stærkt på MPM.

Diagnostiske biomarkører (tumormarkører) for MPM anvendes ikke rutinemæssigt. Flere har vist lovende resultater vedrørende tidlig diagnose, prognose og behandlingseffekt/toxicitet, bl.a. osteopontin, serum mesothelin-related protein (SMRP) og megakaryocyte potentiating factor (MPF).

Blodprøver er uspecifikke og kan vise anæmi, leu- kocytose, trombocytose, høj SR, hypoalbuminæmi og forhøjede gammaglobuliner.

MR-scanning er indiceret i visse tilfælde, f.eks. hvis operation overvejes. MR er CT overlegen til vurde­ring af indvækst i thoraxvæg, og forholdene ved apex og diaphragma. Stadieinddeling af lymfeknu­der er vanskelig med både CT og MR pga. lav sensitivitet og specificitet.

PET-scanning udføres ikke rutinemæssigt i udred­ningen af MPM, men kan komme på tale, hvis ope­ration overvejes, til identifikation af ekstrathorakal sygdom og stadieinddeling af lymfeknuder.

Hvis ekstrapleural pneumonektomi (EPP) vurderes indiceret suppleres med lungescintigrafi og ekko- cardiografi.

Vigtigste prognostiske faktorer er

  •  St I eller II sygdom
  •  MPM af epithelial type

 Performance status 0 - 1

1.6. BEHANDLING

Ingen kirurgiske indgreb har i sig selv vist nogen overlevelsesfordel. Kirurgisk tilgang til MPM er pri­mært diagnostisk og pallierende, men kan i selek­terede tilfælde sammen med adjuverende stråle- og kombinationskemoterapi være led i en kurativt intenderet behandlingsstrategi.

EPP er en kirurgisk fjernelse af hele lungen sam­men med viscerale og parietale pleura, pericar- dium og størstedelen af samme sides diafragma. Fordi lungen fjernes helt kan man tillade større stråledoser ved den efterfølgende adjuverende strålebehandling. EPP er forbundet med betydelig perioperativ morbiditet og mortalitet. Indgrebet er teknisk komplekst og krævende. EPP udføres i DK kun på Rigshospitalet.

Trimodalterapi i form af EPP adjuveret med kemo­terapi og strålebehandling har hos selekterede grupper af patienter vist en vis succes med refere­ret 2 og 5 års overlevelse på henholdsvis 38% og 15%. 5 års overlevelsen er op til 46% ved epithelial histologi, negative lymfeknuder og frie resektions- rande. Behandlingstilgangen ved EPP og trimodal- terapi er på grund af manglende randomiserede studier fortrinsvis empirisk.

I en enkelt blindet, randomiseret klinisk kontrolleret undersøgelse er der fundet effekt af kombinations­behandling med Permetrexed (Alimta®)/ Cisplatin vs Cisplatin hos MPM patienter i PS 0-1, på MS, PFS, TR og QoL. Den mediane overlevelse blev forbedret med ca. 3 måneder (MS 13,2 mdr. i kombinationsgruppen mod 9,3 mdr. i cisplatin ale­ne gruppen).

Alimta® har på denne baggrund opnået godken­delse til behandling sammen med Cisplatin til pati­enter med MPM.

Andre undersøgelser tyder på, at Cisplatin kan erstattes af Carboplatin og Permetrexed af et andet antifolatmiddel (Ralitrexed) med lignende effekt.

Behandling med EGFR (epidermal growth factor receptor) hæmmere, angiogenesehæmmere, HDAC (histon deacetylase) hæmmere m.fl. er på eksperimentalplanet, og behandling bør derfor kun foregå som led i klinisk kontrollerede undersøgel­ser.

Stråleterapi (ST) ved MPM bruges palliativt og som en integreret del af den kurativt intenderede trimo- dalterapi (se ovenfor).

Idet MPM altovervejende er en udbredt sygdom på diagnosetidspunktet og involverer nabo­organer som lunge, øsofagus, hjerte og lever, er stråleterapi i kurativt øjemed sjældent muligt pga. toksicitet som f.eks. strålepneumonitis. Der er der­for ikke indikation for intenderet kurativ strålebe­handling med lunge in situ ved MPM.

Profylaktisk stråleterapi overfor implantations­metastaser i stikkanaler efter invasive procedurer har i randomiserede undersøgelser vist modstri­dende resultater. Risikoen for implantationsmeta­staser er ligefrem proportional med omfanget af den invasive procedure, dvs. mindst efter TTNA og størst efter trucut biopsier eller thorakoskopi. Profy­laktisk ST kan overvejes hos patienter i god per- formance status, som har gennemgået en større transthorakal procedure. ST skal i så fald gives fraktioneret i 3 doser og med mindst mulig forsin­kelse.

Effekten af palliativ strålebehandling er ikke under­søgt i kontrollerede undersøgelser.

Palliativ strålebehandling er smertelindrende hos en del patienter, om end effekten er relativt kortva­rig. Patienter med MPM og vena cava superior syndrom responderer dårligt på strålebehandling, men udvalgte tilfælde kan pallieres med anlæggel­se af stent i vena cava superior.

Pleurodesebehandling kan forsøges til palliation af åndenød som følge af recidiverende store mæng­der pleuravæske. Det mest anvendte stof til pleurodese er talkum, men andre irritanter kan også anvendes (instilleret thorakoskopisk eller via dræn). Ved mere udbredt tumordannelse i pleura viscerale med ”trapped lung” er chancen for succes med pleurodese mindre.

Sammenfatning

  •  Patienter med MPM i PS 0-1 med lokalise­ret sygdom og uden væsentlig komorbidi­tet tilbydes evaluering på onkologisk afd, RH, mhp EPP og trimodalterapi.
  •  Patienter med inoperabel MPM i PS 0-2 tilbydes evaluering hos onkolog mhp. pal­lierende kemoterapi og/eller strålebehand­ling
  •  Profylaktisk strålebehandling kan overve­jes til patienter i god PS, der har gennem­gået større transthorakale indgreb, for at forebygge implantationsmetastaser.
  •  Patienter med MPM og vena cava superior syndrom bør vurderes mhp anden palliativ behandling, f.eks. stent i v. cava.
  •  Hos patienter med recidiverende store mængder pleuravæske bør gøres forsøg på pallierende pleurodese

1.6. EFTERKONTROL

Patienter med MPM bør følges regelmæssigt i lun­gemedicinsk eller onkologisk regi i tæt samarbejde med primærsektor og palliativt team pga hyppig forekomst af behov for intervention i form af f.eks. pleuracentese og regulering af smertebehandling.

1.7. REFERENCER

West SD, Lee YCG. Management of malignant pleural mesothelioma. Clin. Chest Med. 2006; 27: 335-354.

Robinson BWS, Musk AW, Lake RA. Malignant mesothelioma. Lancet 2005; 366: 397-408.

Stahel RA, Weder W, Felip E. Malignant pleural mesothelioma: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2008; 19 (Supplement 2):ii43-ii44.

de Perrot M, Feld R, Cho BC, et al. Trimodality therapy with induction chemotherapy followed by extrapleural pneumonectomy and adjuvant highdose hemithoracic radiation for malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol. 2009.

Ramalingam SS, Belani CP. Recent advances in the treatment of malignant pleural mesothelioma. J Thorac. Oncol. 2008; 3: 1056-1064.

BTS statement on malignant mesothelioma in the UK. Thorax 2007; ii1-ii19.