pdf Alfa1 retningslinie 2011 Populær

5103 downloads

Retningslinjer for erstatningsbehandling til patienter med alfa-1-antitrypsinmangel

Udarbejdet af en arbejdsgruppe nedsat af Dansk Lungemedicinsk Selskab. Medlemmerne
består af:
Ronald Dahl, Overlæge, med.dr. Lungemedicinsk afdeling, Århus Sygehus,
Ole Hilberg. Overlæge, dr.med. Lungemedicinsk afdeling, Århus Sygehus,
Anders Løkke Ottesen reservelæge, Lungemedicinsk afdeling, Århus Sygehus,
Lars Pedersen reservelæge, Lungemedicinsk afdeling, Bispebjerg Hospital
Thomas Ringbæk Overlæge, dr.med. hjerte-lungemedicinsk afdeling, Hvidovre Hospital
Ingrid Titlestad Overlæge, PhD, Lungemedicinsk afdeling, Odense Universitets Hospital
Interessekonflikter:
Ronald Dahl er medforfatter af en kommenteret udenlandsk medicinsk teknologivurdering vedrørende
erstatningsbehandling med alfa-1-antitrypsin udgivet af Sundhedsstyrelsen 2008.
Taksigelse:
Forfatterne ønsker at takke professor Asger Dirksen, overlæge Niels Seersholm og afdelingslæge Saher
Shaker for gennemlæsning af manuskriptet og værdifulde kommentarer.


Indholdsfortegnelse

Sammenfatning

Indledning og definitioner

Forekomst

Lungemanifestationer

Leverpåvirkning

Andre sygdomme associeret med alfa-1-antitrypsinmangel (A1AT)

Hvem skal testes for alfa-1-antitrypsinmangel?

Dansk alfa-1-antitrypsin register

Erstatningsbehandling med alfa-1-antitrypsin – historik og ukontrollerede opgørelser 

Erstatningsbehandling med alfa-1-antitrypsin i dobbeltblindede, randomiserede undersøgelser

Bivirkninger 

Godkendelse af erstatningsbehandling med alfa-1-antitrypsin i Danmark

Den lægevidenskabelige vurdering af evidensen for A1AT erstatningsbehandling i Danmark 

Internationale retningslinjer

Konklusion

Referencer

Sammenfatning

Fra epidemiologiske undersøgelser anses det, at en alfa-1-antitrypsin (A1AT) serumkoncentration på 11 mmol/l er nødvendig for en normal fungerende beskyttelse af A1AT.

Hos patienter med A1AT-mangel og lavere koncentration, har man forsøgt at tilføre A1AT som erstatningsbehandling. A1AT er fremstillet fra humant plasma, og er i Danmark et registreret
lægemiddel under navnet Prolastina®. I udlandet findes stoffet desuden med handelsnavnene Aralast, Zemaira eller Trypsone. Stoffet skal indgives som infusion og anbefales i en dosering
af 60 mg/kg/uge, hvorved der mellem indgifterne skulle opnås en serumkoncentration, som er over den minimum anbefalede for beskyttelse. Der er også anvendt doseringer af 120 mg/kg/2
uger og 250 mg/kg/4 uger, men disse doseringer har vist sig ikke at give den anbefalede koncentration i hele intervallet mellem infusionerne.
Der er angivet anbefalinger for indikationen for brugen af A1AT-erstatningsbehandling fra det amerikanske, det europæiske og det canadiske lungeselskab, men anbefalingerne følges
sjældent i praksis. De lungemedicinske specialeselskaber i Danmark og i de øvrige nordiske lande anbefaler ikke behandlingen.
Den uafhængige britiske organisation ’The National Institute for Health and Clinical Excellence’ (NICE) anbefaler ikke anvendelsen af erstatningsbehandlingen til patienter med emfysem og
A1AT-mangel, da man ikke anser, at der er tilstrækkelig evidens for behandlingens effektivitet (5).
En Cochrane oversigtsartikel konkluderede i 2009, at A1AT-erstatningsbehandling ikke kan anbefales.
Baggrunden for denne konklusion og den udbredte afventende holdning over for erstatningsbehandling med A1AT vil blive uddybet i det følgende.

Indledning og definitioner

Alfa-1-antitrypsinmangel er en arvelig proteindefekt, som disponerer til leversygdom hos nyfødte og voksne og til udvikling af kronisk obstruktiv lungesygdom hos voksne rygere.
Alfa-1-antitrypsin (A1AT) dannes i leveren. Stoffet hæmmer elastase og andre proteolytiske enzymer, som dannes i øget mængde i forbindelse med betændelsesreaktioner. Mangel på
A1AT er en medfødt og arvelig tilstand. Tobaksrygning medfører en kronisk betændelse med bl.a. neutrofile granulocytter i lunger og luftveje. De neutrofile granulocytter frisætter elastase
og andre vævsnedbrydende enzymer. Ved A1AT-mangel mener man, at elastasens nedbrydning af lungevævet ikke hæmmes tilstrækkeligt, og at der derfor sker et øget tab af
lungevæv. Dette viser sig som emfysem og kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL). A1AT er renfremstillet og kan indgives regelmæssigt (erstatningsbehandling) for at genskabe normale
vævskoncentrationer hos patienter med A1AT-mangel. Erstatningsbehandlingen er flere steder i verden givet til patienter med A1AT-mangel og KOL, forudsat at de er ophørt med
tobaksrygning. Der er påvist mere end 100 A1AT-varianter, og de fleste er uden klinisk betydning. Varianterne benævnes med bogstaver efter deres bevægelse ved isoelektrisk
fokusering. Den normale gentype kaldes M. De to hyppigste varianter forbundet med nedsat serum-A1AT kaldes S og Z, hvor Z er den eneste, der med sikkerhed er forbundet med øget
risiko for emfysem hos rygere. Da A1AT er en del af proteinase-inhibitor-systemet, bruges initialerne Pi til at benævne de enkelte genotyper. En person med normal serum-A1AT har
genotypen PiMM. En person med en enkelt mutation og moderat nedsat serum-A1AT har PiMZ, og en person med svær A1AT-mangel har PiZZ. Kombinationen PiSZ er interessant, fordi
denne genotype har et serumniveau på omkring en tredjedel af det normale. Dette niveau er kun i beskeden grad forbundet med øget risiko for sygdom, og denne serumkoncentration
anses som virksom ved erstatningsbehandling.
Diagnosen A1AT-mangel stilles ved måling af A1AT-niveauet i serum. Værdier under 20% er tegn på en svær mangel. Yderligere typebestemmelse foretages i speciallaboratorier som
fænotypeundersøgelse af proteinet eller genotypebestemmelse. Fænotypebestemmelse er billig og bestemmer tilstedeværelsen af et Z-gen men ikke typen af begge alleler. Svaret fra
laboratoriet vil derfor være PiZ,PiMZ, PiM 

Forekomst

Forekomsten af Z-genet varierer betydeligt i forskellige dele af verden. Danmark, Sydsverige og England har den højeste forekomst, idet bærere med genotypen MZ findes hos ca. 2 % af
befolkningen i området (4). Betydelig A1AT-mangel med PiZZ er således en af de hyppigste arvelige tilstande, og der fødes 30 - 40 PiZZ-børn årligt i Danmark. Man regner derfor med at
prævalensen i den danske befolkning er 2.500 - 3.000 (5).
I Sydeuropa er S-allelet mere udbredt, specielt i Spanien hvor 20 % af befolkningen er heterozygote som PiMS, men det er formentlig uden klinisk betydning. I Danmark findes Sallelet
hos ca. 4 % af befolkningen(6).
Der er per oktober 2006 registreret ca. 500 levende personer med svær A1AT-mangel (type PiZZ) i Danmark. Der er kun registreret lungefunktion på en tredjedel af patienterne.

Lungemanifestationer

A1AT-mangel er et eksempel på, at arvelige faktorer og miljøpåvirkning interagerer og i fællesskab har en betydning for sygdomsmanifestationer. Rygere med genotypen PiZZ har en
meget høj risiko for at udvikle emfysem og debuterer som oftest med emfysem allerede i 30- 40 års alderen. Der er ingen holdepunkter for, at aldrig-rygere med ZZ udvikler emfysem og
KOL hyppigere end mennesker uden A1AT-mangel. (7). Der er ikke holdepunkter for, at hyppige infektioner i barnealderen eller erhvervsmæssig kraftig støvudsættelse øger risikoen
for emfysemudvikling hos PiZZ-personer (8). Rygere med en af de to heterozygote former, PiSZ og PiMZ, har kun en ganske lille øget risiko for udvikling af lungeemfysem, og en nyere
undersøgelse tyder på, at det kræver samtidig tilstedeværelse af andre genetiske faktorer i hvert fald for PiMZ’s vedkommende (9;10).

Leverpåvirkning

Risikoen for at udvikle leversygdom hos børn er bedst belyst i en undersøgelse fra Sverige, hvor alle nyfødte blev screenet i 1970-72 (11). Man fandt 122 PiZZ-børn, hvoraf 14 (11%)
udviklede længerevarende gulsot og serologiske tegn på leverpåvirkning. To børn døde af levercirrhose, og ét barn, som døde af aplastisk anæmi, viste sig ved obduktion at have
levercirrhose. De resterende 11 børn havde ved to-års alderen ingen kliniske tegn på leversygdom (12).

Risikoen for at udvikle levercirrhose hos voksne er vurderet i en svensk undersøgelse af 94 PiZZ. Ved obduktion påvistes cirrhose hos 35, og 14 af disse havde primær levercancer (13).
Patienterne med levercirrhose havde betydelig højere alder (66 år) sammenlignet med de øvrige (54 år).
Mekanismen bag udviklingen af levercirrhose hos PiZZ-patienter er, at der sker en ophobning af det defekte A1AT-molekyle i levercellerne.

Andre sygdomme associeret med A1AT-mangel 

Der har været talrige kasuistiske reporter om forskellige sygdomsmanifestationer associeret med A1AT-mangel, men det er kun de færreste, som er bekræftet i større systematiske
undersøgelser. Den kroniske hudsygdom ’panniculitis’ ses hyppigere hos PiZZ-personer, og der er beskrevet ét tilfælde hvor sygdommen forsvandt efter intravenøs indgift af alfa-1-
antitrypsin (14). Wegener’s granulomatose (WG) er formentlig associeret med tilstedeværelsen af et Z-allel. En Dansk undersøgelse af 44 patienter med WG fandt, at 18% havde ét Z-allel
(15).

Hvem skal testes for alfa-1-antitrypsinmangel?

Bestemmelse af serum A1AT-koncentrationen er særlig vigtig hos:

  1. Patienter med tidlig udviklet emfysem og KOL (alder < 50 år) med eller uden en rygeanamnese.
  2. Søskende til og børn af personer med konstateret A1AT-mangel, og i de tilfælde, hvor der er en familiær ophobning af symptomer af åndenød og kronisk hoste.
  3. Patienter med bronkiektasier uden kendt ætiologi, og patienter med astma karakteriseret ved at have en ikke fuldstændig reversibel luftvejsobstruktion.
  4. Patienter med levercirrhose af ukendt ætiologi. 
  5. Patienter med Wegeners granulomatose (antiproteinase-3 vasculitis).
  6. Dansk alfa-1-antitrypsin register

Det Danske Alfa-1-antitrypsin register varetages af overlæge Niels Seersholm Lungemedicinsk afdeling, Gentofte Hospital, 2900 Hellerup.
Patienter med genotype ZZ eller SS tilmeldes Dansk Alfa-1-antitrypsin Register. Dette forudsætter patientens accept. Der registreres patienter med lungesygdomme og børn med
leverpåvirkning og personer fundet ved familiescreening. Per december 2010 er der registreret 1061 personer hvoraf 610 stadig er i live (Seersholm, personlig meddelelse).

Erstatningsbehandling med A1AT – historik og ukontrollerede opgørelser 

Alfa-1-antitrypsin præparater er fremstillet fra normal humant plasma fra bloddonorer.
Præparatet er tilgængeligt i flere lande som erstatningsbehandling til patienter med
emfysem/KOL og svær A1AT-mangel. Behandlingen anbefales som intravenøs infusion med en
dosis på 60 mg/kg en gang om ugen. Effekten af behandlingen er dårligt dokumenteret.
I 1987 publicerede Wewers et al. et studie af intravenøs infusion af A1AT udvundet fra
humant plasma (16). Patienterne fik 60 mg/kg en gang ugentlig i op til et halvt år.
Dalværdierne kunne holdes over 11 μmol/l, som er en teoretisk grænse for beskyttelse for
emfysemudvikling. Der blev konstateret en stigning i koncentrationen af A1AT i bronkievæske
(epithelial lining fluid), og behandlingen var uden væsentlige bivirkninger. På baggrund af
dette studie blev erstatningsterapi indført i flere lande i slutningen af 1980erne, selvom der
manglede randomiserede kliniske studier og beviser for en effekt.
Faldet i lungefunktion over tid blev sammenlignet hos en gruppe ubehandlede danske patienter
og en gruppe tyske patienter behandlet i mindst et år med infusion af A1AT en gang om ugen
(17). I den behandlede gruppe var det årlige fald i FEV1 signifikant lavere blandt patienter
med FEV1 mellem 30 og 65 % af forventet. Alle patienterne var tidligere rygere og nogenlunde
sammenlignelige med hensyn til alder og køn, men det var ikke en randomiseret undersøgelse,
og der var forstyrrende forhold for sammenligneligheden, som det ikke var muligt at tage
højde for.
I USA har National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) fulgt over 1000 A1AT-mangelpatienter
i flere år. Med udgangspunkt i dette register har man sammenlignet overlevelse og
fald i FEV1 mellem patienter, som har fået erstatningsterapi med A1AT og patienter, som er
fulgt i registret, men ikke modtaget erstatningsbehandling (18). De behandlede fik infusionen
en gang ugentlig, men ikke alle modtog behandlingen lige regelmæssigt. Opgørelses fandt
frem til, at patienter med nedsat lungefunktion havde en bedre overlevelse i
behandlingsgruppen. Endvidere fandt opgørelsen frem til, at der var et lavere årligt fald i FEV1
blandt patienter med en udgangs-FEV1 mellem 30 og 49 % af forventet. Som det var tilfældet
med den dansk/tyske undersøgelse, var den amerikanske undersøgelse heller ikke
randomiseret. Der er derfor en række usammenlignelige forhold i begge undersøgelser, som
der ikke kan tages højde for. Der var en socioøkonomisk forskel mellem grupperne, og den
behandlede gruppe havde en højere social status.
I et åbent multicenter, retrospektivt studie af 96 patienter blev faldet i FEV1 før A1ATerstatningsbehandling
sammenlignet med faldet under erstatningsbehandling i mindst et år.
Der var en signifikant reduktion i det årlige fald i FEV1 under erstatningsbehandling fra
gennemsnitlig 49 ml til 34 ml (p=0,019) (19).
7
Erstatningsbehandling med alfa1-antitrypsin i dobbelt blindede, randomiserede
undersøgelser.
Der er offentliggjort to placebokontrollerede, randomiserede undersøgelser. Der er aktuelt en
yderligere igangværende dobbeltblind undersøgelse med omkring 180 patienter.
Undersøgelsen forventes gennemført i slutningen af 2012, og undersøgelsen fortsætter i
yderligere 2 år, hvor alle får erstatningsbehandlingen ublindet.
I undersøgelserne indgår patienter med FEV1 uden for det interval, hvor behandlingen anses
for virksom dvs. i intervallet med FEV1 mellem 35 og 60 % af forventet normalværdi.
Den først offentliggjorte undersøgelse var sponseret af offentlige midler. Der indgik 58
patienter fra Danmark og Holland (20). Patienterne var tidligere rygere med A1AT-mangel af
PiZZ-typen. De havde moderat til svær luftvejsobstruktion, og FEV1 var mellem 30 og 80 % af
forventet normalværdi. De blev behandlet i mindst 3 år med A1AT-infusion med 4 ugers
interval dvs. med A1AT 250 mg/kg eller albumin 625 mg/kg som placebo. Den primære
effektparameter var ændringen i FEV1. Forværringen i emfysem blev vurderet med FEV1 og
CO transfertest.
Den anden undersøgelse kaldet EXACTLE (21) var finansieret af A1AT-producenten Talecris
Biotherapeutics, Inc. Patienterne var tidligere (69) eller aldrig rygere (8) af genotypen PiZZ
eller fænotypen PiZ. Der blev undersøgt 87 patienter fra København (Danmark), Birmingham
(England) og Malmø (Sverige). 67 af disse patienter gennemførte 2-års undersøgelsen.
Patienterne blev behandlet med infusion en gang om ugen med A1AT 60 mg/kg eller med 2%
albumin som placebo. Den primære effektparameter var lungedensiteten målt med CT
skanning, som betragtes som et eksplorativt mål. Andre mål inkl. lungefunktion blev vurderet
som sekundære effektparametre.
Antallet af eksacerbationer var 2,6 i den aktive gruppe og 2,2 i placebogruppen (p < 0,27).
Der blev ikke oplyst om antallet af hospitalsindlæggelser, lungebetændelser eller dødsfald.
Livskvaliteten målt med St George's Respiratory Questionnaire var 44 ved starten af
undersøgelsen og faldt med henholdsvis 1,5 og 2,4 enheder (p = 0,70).
Lungedensiteten målt med CT-skanning blev analyseret på fire forskellige måder. Resultatet
fra hver af de fire analyser var stort set overensstemmende. Ved at lægge data fra de to
studier sammen var reduktionen af lungedensitet lavere i den aktivt behandlede gruppe
sammenlignet med den placebobehandlede gruppe. Forskellen i løbet af hele
undersøgelsesperioden (ikke den årlige forskel) var 1,14 g/l (95 % sikkerhedsinterval 0,14 –
2,14; p = 0,03).
Ved at lægge data fra de to studier sammen, fandtes der et lidt større fald i FEV1 i gruppen
behandlet med aktivt stof sammenlignet med placebo-gruppen. Forskellen var -20 ml per år
(95 % sikkerhedsinterval -41 - 1; p = 0,06).
Vedrørende CO-diffusionen var forskellen mellem den aktivt behandlede gruppe og placebo -
0,06 mmol/min/kPa per år (95 % sikkerhedsinterval -0,17 – 0,05; p = 0,31).
Der var således et lidt større, men ikke statistisk signifikant, tab af FEV1 og af CO-diffusion
hos patienter behandlet med det aktive stof.
Udover disse studier findes flere observationsstudier, som alle beskriver en vis effekt af
behandlingen, men den videnskabelige kvalitet er ringe, og studierne kan ikke bruges til at
vurdere effekten af behandlingen(22;23).
Samlet set er de hidtil publicerede studier af utilfredsstillende videnskabelig kvalitet, enten på
grund af usammenlignelige grupper(13;14), eller fordi undersøgelsespopulationen har været
for lille (20, 21).
8
Hvis man antager, at behandlingen bør have en effekt ud fra den betragtning, at man tilfører
det stof, som patienterne mangler - en mangeltilstand, som ved samtidig rygning kan
medvirke til accelereret emfysemudvikling - er der en række forhold, som endnu er
uafklarede:
Der er fastsat en teoretisk dalværdi på 11 μmol/l som behandlingsmål. Denne grænse er
muligvis for lav.
Behandlingen gives en gang om ugen. Muligvis kunne en hyppigere dosering være mere
effektiv.
Inhalationsbehandling med A1AT-substitution evt. i kombination med infusioner kunne være
en mulighed for yderligere lokal effekt i lungerne.
Patienterne tilbydes først behandling, når de har udviklet emfysem, typisk når FEV1 er faldet
til under 65 % af forventet. Der er måske allerede på det tidspunkt en irreversibel destruktion i
lungerne, og A1AT-behandlingen skal måske påbegyndes langt tidligere, hvor patienterne har
en normal lungefunktion.
Det bør nærmere undersøges, om der efter ophør med tobaksrygning er baggrund for en
beskyttende effekt af A1AT, og om A1AT har effekt hos ikke rygere.
Vi kender kun ca. 15-20 % af de formodede personer med svær A1AT-mangel i Danmark, og
kun omkring hver tredje af disse personer har tilsyneladende udviklet emfysem. Sammenholdt
med det faktum, at ca. to ud af tre af den voksne befolkning er rygere eller eksrygere, er det
nærliggende at antage, at svær A1AT-mangel og samtidig rygning i sig selv langtfra altid vil
medføre (tidlig) emfysemudvikling. En undersøgelse, der belyser den reelle risiko for
emfysem-udvikling i forhold til tobakseksposition blandt personer med svær A1AT-mangel
sammenholdt med risikoen for emfysemudvikling for personer uden A1AT-mangel, er meget
ønskelig.
Bivirkninger
Forekomsten af bivirkninger i den første dobbeltblinde undersøgelse blev ikke angivet (20). I
EXACTLE undersøgelsen (21) var der 68 alvorlige hændelser hos 10 patienter behandlet med
aktivt stof og 18 patienter behandlet med placebo. Hændelserne kunne i de fleste tilfælde ikke
tilskrives behandlingen.
Bivirkningerne ved erstatningsbehandling er desuden beskrevet i flere observationsstudier.
I en undersøgelse af 443 patienter (24) var behandlingstiden mindst 1 år og den
gennemsnitlige behandlingstid var 2 år. I observationsperioden døde 59 patienter, og 13
patienter fik en lungetransplantation. Den underliggende lungesygdom er angivet som
dødsårsag i hovedparten af tilfældene. Ingen patienter blev inficeret med HIV eller hepatitis.
Derudover var der rapporteret 124 bivirkninger hos 65 af patienter.
17 patienter havde haft feber/kulderystelser under infusionen, og 3 patienter var helt holdt op
med behandlingen af den grund. 18 patienter fik udslæt, 21 patienter fik kvalme og
opkastninger, 7 patienter oplevede øget træthed, og 17 patienter blev mere kortåndede under
behandlingen. 5 patienter fik alvorlige bivirkninger, som krævede hospitalsindlæggelse; 4 på
grund af anafylaktiske reaktioner og én med hjerteinsufficiens.
Patienten med hjerteinsufficiens fik firedobbelt dosis én gang om måneden.
I en undersøgelse blev frekvensen og typen af bivirkninger beskrevet hos 747 patienter
behandlet med intravenøs A1AT (28). Der blev rapporteret 720 bivirkninger hos 174 patienter,
hvor de hyppigste var hovedpine (47 %), svimmelhed/besvimelse (17 %) og dyspnø (8 %).
9
Der var ingen anafylaktiske reaktioner. To patienter havde haft hypertension. 9 % af
bivirkningerne blev klassificeret som alvorlige, 72 % moderate og 19 % milde. 12 tilfælde
krævede hospitalsindlæggelse, og 3 patienter måtte stoppe behandlingen.
Flere af de rapporterede bivirkninger var relativt alvorlige. Med baggrund i en ikke konstateret
effekt på lungesygdom, er det betænkeligt at påføre patienterne unødvendige bivirkninger og
tidsforbrug.
Da behandlingen er et blodprodukt, kan det ikke udelukkes, at i dag ukendte sygdomme kan
vise sig i fremtiden. Ved hæmofilisygdommen er erstatningsbehandlingen livsnødvendig,
hvilket ikke er tilfældet for erstatningsbehandlingen for A1AT-mangel.
Godkendelse af erstatningsbehandling i Danmark
Erstatningsbehandling med Prolastina® er i Danmark forbeholdt sygehuse. Udgiften til
behandling afholdes af et sygehus, med mindre patienten vælger selv at betale. Prisen for
1000 mg Prolastina® pulver og solvens er 3.705,90 kroner svarende til en defineret døgn
dosis pris på 2.223,10 kroner (medicin.dk 18.12.2010).
Den lægevidenskabelige vurdering af evidensen for erstatningsbehandling i Danmark
En canadisk MTV-rapport har været grundlag for A1AT-erstatningsbehandlingen set i et Dansk
perspektiv (26).
Spørgsmål vedrørende erstatningsbehandling med A1AT, har været diskuteret ved
videnskabelige møder i Dansk Lungemedicinsk Selskab. Der er enighed i vurderingen af de
tilgængelige undersøgelser. Det vurderes, at der ikke er påvist en gavnlig virkning af
erstatningsbehandlingen hos patienter med A1AT-mangel, og at der ikke foreligger
dokumentation for en klinisk betydningsfuld virkning i form af en indflydelse på symptomer,
livskvalitet, lungefunktion, brug af sædvanlig medicinsk behandling, akutte forværringer af
obstruktiv lungesygdom, akutte infektioner eller overlevelse.
Der har været offentlige spørgsmål til Indenrigs- og sundhedsministeren, Sundheds- og
Lægemiddel-styrelsen. Svarene har været, at man vurderede, at der for nuværende ikke
foreligger tilstrækkelig god dokumentation for effekten af behandlingen med alfa-1-antitrypsin.
Spørgsmålet har været diskuteret i Folketingets sundhedsudvalg, som søgte hjælp til
vurderingen af Cochrane instituttet. Man fandt, at der ikke var holdepunkt for en gavnlig effekt
af A1AT-erstatningsbehandlingen. Efterfølgende har Cochrane instituttet offentliggjort en
rapport (27).
Internationale retningslinjer
The National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) er en anerkendt uafhængig
Britisk organisation, som udgiver en række kliniske guidelines heriblandt en om KOL (28). Heri
anbefales erstatningsbehandling til patienter med alfa-1-antitrypsinmangel ikke, fordi
evidensen er for ringe. Det er en af grundende til, at behandlingen ikke er godkendt i
Storbritannien.
En arbejdsgruppe nedsat af ATS og ERS har analyseret den eksisterende evidens for
erstatningsbehandling. Deres anbefaling er, at patienter med luftvejsobstruktion forårsaget af
alfa-1-antitrypsinmangel kan tilbydes erstatningsbehandling, men behandlingen skal
begrænses til patienter med en FEV1 mellem 35 og 60 % af forventet (29). De fleste lande,
hvor erstatningsbehandling er godkendt og tilbydes patienter, læner sig op ad disse
10
rekommandationer, men pga. den manglende dokumentation for de påståede effekter, følges
disse retningslinier ikke i praksis.
Konklusion
Dansk Lungemedicinsk Selskab vurderer, at der ikke er påvist en gavnlig virkning af
erstatningsbehandlingen med A1AT hos patienter med A1AT-mangel. Der er fundet en
statistisk signifikant reduktion i faldet i CT bestemt lungetæthed. Der foreligger ikke
dokumentation for en klinisk betydningsfuld virkning i form af en indflydelse på symptomer,
livskvalitet, lungefunktion, brug af sædvanlig medicinsk behandling, akutte forværringer af
obstruktiv lungesygdom, akutte infektioner eller overlevelse.
Resultatet af en igangværende undersøgelse afventes. Når resultaterne foreligger, må
spørgsmålet om eventuel erstatningsbehandling igen diskuteres.
11
Referencer
(1) Brantly, M. L., L. D. Paul, B. H. Miller, R. T. Falk, M. Wu, and R. G. Crystal. 1988. Clinical features of
the destructive lung disease associated with alpha-1-antitrypsin deficiency of adults with pulmonary
symptoms. Am. Rev. Respir. Dis. 138:327–336.
(2) Gadek, J. E., G. A. Fells, R. L. Zimmerman, S. I. Rennard, and R. G. Crystal. 1981. Antielastases of
the human alveolar structures: implications for the protease–antiprotease theory of emphysema. J. Clin.
Invest. 68:889–898.
(3) Chapman k, Stockley RA, Dawkins C, Wilkes MM, Navickis RJ. Augmentation therapy for
alpha1antitrypsin deficiency: a meta analysis. COPD 2009; 6: 177 – 84
(4) Hutchison, D. C. S. 1998. a1-Antitrypsin deficiency in Europe: geographical distribution of Pi types S
and Z. Respir. Med. 92:367–377.
(5) Dahl M, Tybjaerg-Hansen A, Lange P, Vestbo J, Nordestgaard BG. Change in lung function and
morbidity from chronic obstructive pulmonary disease in alpha1-antitrypsin MZ heterozygotes: A
longitudinal study of the general population. Ann Intern Med 2002; 136(4):270-279.
(6) Blanco I, Fernandez E, Bustillo EF. Alpha-1-antitrypsin PI phenotypes S and Z in Europe:
an analysis of the published surveys. Clin Genet 2001; 60(1):31-41.
(7) Seersholm N, Kok-Jensen A. Clinical features and prognosis of life time non smokers with severe
alpha-1-antitrypsin deficiency. Thorax 1998; 53(4):265-268.
(8) Piitulainen E, Sveger T. Effect of environmental and clinical factors on lung function and respiratory
symptoms in adolescents with alpha1-antitrypsin deficiency. Acta Paediatr 1998; 87(11):1120-1124.
(9) Seersholm N, Kok-Jensen A. Intermediate alpha-1-antitrypsin deficiency PiSZ; a riskfactor for
pulmonary emphysema? Respiratory Medicine 1998; 92(2):241-245.
(10) Seersholm N, Wilcke JT, Kok-Jensen A, Dirksen A. Risk of hospital admission for obstructive
pulmonary disease in alpha(1)-antitrypsin heterozygotes of phenotype PiMZ [In Process Citation]. Am J
Respir Crit Care Med 2000; 161(1):81-84.
(11) Sveger T. Liver disease in alpha1-antitrypsin deficiency detected by screening of 200,000 infants. N
Engl J Med 1976; 294:1316-1321.
(12) Sveger T, Eriksson S. The liver in adolescents with alpha 1-antitrypsin deficiency. Hepatology 1995;
22(2):514-517.
(13) Eriksson S. Alpha 1-antitrypsin deficiency and liver cirrhosis in adults. An analysis of 35 Swedish
autopsied cases. Acta Med Scand 1987; 221:461-467.
(14) O'Riordan K, Blei A, Rao MS, Abecassis M. Alpha-1-Antitrypsin deficiency-associated panniculitis.
Resolution with intravenous alpha-1-antitrypsin administration and liver transplantation.
TRANSPLANTATION 1997; 63:480-482.
(15) Baslund B, Szpirt W, Eriksson S, Elzouki AN, Wiik A, Wieslander J et al. Complexes between
proteinase 3, alpha 1-antitrypsin and proteinase 3 anti-neutrophil cytoplasm autoantibodies: a
comparison between alpha 1-antitrypsin PiZ allele carriers and noncarriers
with Wegener's granulomatosis. Eur J Clin Invest 1996; 26(9):786-92.
(16) Wewers MD, Casolaro MA, Sellers SE, Swayze SC, McPhaul KM, Wittes JT et al. Replacement therapy
for alpha 1-antitrypsin deficiency associated with emphysema. N Engl J Med 1987; 316:1055-1062.
(17) Seersholm N, Wencker M, Banik N, Viskum K, Dirksen A, Kok-Jensen A et al. Does alpha-1-
antitrypsin augmentation therapy slow the annual decline in FEV1 in patients with severe hereditary
alpha-1-antitrypsin deficiency? Eur Respir J 1997; 10:2260-2263.
12
(18) NIH-Registry. Survival and FEV1 decline in individuals with severe deficiency of alpha1-antitrypsin.
The Alpha-1-Antitrypsin Deficiency Registry Study Group. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158(1):49-59.
(19) Wencker M, Fuhrmann B, Banik N, Konietzko N. Longitudinal follow-up of patients with alpha(1)-
protease inhibitor deficiency before and during therapy with IV alpha(1)-protease inhibitor. Chest 2001;
119(3):737-744.
(20) Dirksen A, Dijkman JH, Madsen F, Stoel B, Hutchison DC, Ulrik CS et al. A randomized clinical trial of
alpha(1)-antitrypsin augmentation therapy. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160(5 Pt 1):1468-1472.
(21) Dirksen A, Piitulainen E, Parr DG, Deng C, Wencker M, Shaker SB, et al. Exploring the role of CT
densitometry: a randomised study of augmentation therapy inalpha-1 antitrypsin deficiency. European
Respiratory Journal 2009;33(6):1345-53.
(22) Lieberman J. Augmentation therapy reduces frequency of lung infections in antitrypsin deficiency: a
new hypothesis with supporting data. Chest 2000; 118(5):1480-1485.
(23) Gottlieb DJ, Luisetti M, Stone PJ, Allegra L, Cantey-Kiser JM, Grassi C et al. Short-term
supplementation therapy does not affect elastin degradation in severe alpha(1)-antitrypsin deficiency.
The American-Italian A1ATD Study Group. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162(6):2069-2072.
(24) Wencker M, Banik N, Buhl R, Seidel R, Konietzko N. Long-term treatment of alpha1-antitrypsin
deficiency-related pulmonary emphysema with human alpha1-antitrypsin. Wissenschaftliche
Arbeitsgemeinschaft zur Therapie von Lungenerkrankungen (WATL)- alpha1-AT-study group. Eur Respir J
1998; 11(2):428-433.
(25) Stoller JK, Fallat R, Schluchter MD, O'Brien RG, Connor JT, Gross N et al. Augmentation therapy with
alpha1-antitrypsin: patterns of use and adverse events. Chest 2003; 123(5):1425-1434.
(26) Dahl R & Rasmussen SR Alfa-1 antitrypsin-mangel – en Kommenteret Udenlandsk Medicinsk
Teknologivurdering København: Sundhedsstyrelsen, Enhed for Medicinsk Teknologivurdering, 2008
Kommenteret Udenlandsk Medicinsk Teknologivurdering 2008; 1(1)
(27) Gøtzsche PC, Johansen HK. Intravenous alpha-1 antitrypsin augmentation therapy for treating
patients with alpha-1 antitrypsin deficiency and lung disease. Cochrane Database of Systematic Reviews
2009, Issue 2. Art. No.: CD007851.
(28) National Institute for Clinical Excellence (NICE). Chronic obstructive pulmonary disease. Clinical
Guideline 12. 2004.
(29) American Thoracic Society/European Respiratory Society. American Thoracic Society/European
Respiratory Society Statement: Standards for the Diagnosis and Management of Individuals with Alpha-1
Antitrypsin Deficiency. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168(7):818-900.