Hydroxychloroquine with or without Azithromycin in Mild-to-Moderate Covid-19

Professor: Jens Ulrik Stæhr Jensen

Artikel link | DOI | PubMed | Journal: N Engl J Med I Dato: 2020 Juli

Kommentar til artiklen:

Få emner har været så intenst diskuteret og mediedækket som den mulige effekt af hydroxychloroquine til profylakse og behandling af COVID-19. Observationsstudier har vist udtalt divergerende resultater vedrørende behandlingseffekten – gående fra betydelig positiv effekt til ligeså betydelig skadelig effekt. Området blev yderligere hyped og dramatiseret ved at en af de største publikationsskandaler i moderne medicinsk videnskab omhandlede netop hydroxychloroquin (Mehra et al, Lancet 2020, retracted).

Den nærværende artikel af Cavalcanti et al. blev for få dage siden publiceret i New England Journal of Medicine. Det er et open-label randomiseret studie med 504 patienter med bekræftet COVID-19 og maksimalt 4 L ilttilskud/min, indlagt på sygehus, og som blev randomiseret 1:1:1 til enten standard care (SC), eller SC + hydroxychloroquine 400 mg x 2 i 7 dage, eller SC + hydroxychloroquine 400 mg x 2  + azithromycin 500 mg dagligt i 7 dage. Grundlæggende er studiets resultat neutralt, idet der ikke er forskel i det primære effektmål som er ændring i en 7-punkts ordinal data skala. Dødeligheden var lav og tilsyneladende uændret. Omkring 15% af de patienter der fik hydroxychloroquin fik QTc forlængelse (uafhængigt af om de også fik azithromycin) overfor ca. 2% i SC gruppen. Ventrikulære arrytmier forekom ikke i nogen af grupperne (0 tilfælde i alt).

Der er en omvendt proportional sammenhæng mellem antallet af holdninger og mængden af præcis viden om et felt; dette har i udtalt grad kendetegnet området omkring hydroxychloroquine og COVID-19. Det omtalte RCT har en række styrker og man kan konkludere med en rimelig sikkerhed at hydroxychloroquine hverken er meget effektivt eller meget farligt hos COVID-19 patienter. Forhåbentligt kan debatten om denne mulige behandling nu finde et mere naturligt leje, hvor man i højere grad diskuterer om der kan være en moderat positiv eller negativ effekt af behandlingen, hvilket andre pågående randomiserede studier vil afgøre.

Hovedsvagheder ved det omtalte studie er i) valget af primært (og sekundære) effektmål, som ikke er særligt følsomme for moderate eller små effekter, ii) den manglende blinding, hvilket bestemt er problematisk da det primære effektmål (den behandling lægen beslutter at give patienten) kan være følsom for open-label design, iii) at en større del af patienterne havde fået interventionsstofferne før rekruttering som et led i standard behandlingen. Sidstnævnte er især et problem da begge interventionsstoffer har overordentligt lang halveringstid, iv) den meget høje dosis af hydroxychloroquin givet (dobbelt af maksimal dosis anbefalet i Danmark).

Nu afventes resultater fra flere randomiserede studier med blinding og placebo, mere følsomme effektmål, større stringens vedrørende adskillelse af grupperne og mere ”normal” dosis af hydroxychloroquine

Abstract

BACKGROUND

Hydroxychloroquine and azithromycin have been used to treat patients with coronavirus
disease 2019 (Covid-19). However, evidence on the safety and efficacy of
these therapies is limited.

METHODS

We conducted a multicenter, randomized, open-label, three-group, controlled trial
involving hospitalized patients with suspected or confirmed Covid-19 who were
receiving either no supplemental oxygen or a maximum of 4 liters per minute of
supplemental oxygen. Patients were randomly assigned in a 1:1:1 ratio to receive
standard care, standard care plus hydroxychloroquine at a dose of 400 mg twice
daily, or standard care plus hydroxychloroquine at a dose of 400 mg twice daily
plus azithromycin at a dose of 500 mg once daily for 7 days. The primary outcome
was clinical status at 15 days as assessed with the use of a seven-level ordinal scale
(with levels ranging from one to seven and higher scores indicating a worse condition)
in the modified intention-to-treat population (patients with a confirmed diagnosis
of Covid-19). Safety was also assessed.

RESULTS

A total of 667 patients underwent randomization; 504 patients had confirmed
Covid-19 and were included in the modified intention-to-treat analysis. As compared
with standard care, the proportional odds of having a higher score on the
seven-point ordinal scale at 15 days was not affected by either hydroxychloroquine
alone (odds ratio, 1.21; 95% confidence interval [CI], 0.69 to 2.11; P = 1.00) or
hydroxychloroquine plus azithromycin (odds ratio, 0.99; 95% CI, 0.57 to 1.73;
P = 1.00). Prolongation of the corrected QT interval and elevation of liver-enzyme
levels were more frequent in patients receiving hydroxychloroquine, alone or with
azithromycin, than in those who were not receiving either agent.

CONCLUSIONS

Among patients hospitalized with mild-to-moderate Covid-19, the use of hydroxychloroquine,
alone or with azithromycin, did not improve clinical status at 15 days
as compared with standard care. (Funded by the Coalition Covid-19 Brazil and
EMS Pharma; ClinicalTrials.gov number, NCT04322123.)